不久前，億一生物Ryzneuta?（F-627）用于治療化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）的新藥上市申請正式獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)受理。這意味著億一生物創(chuàng)新藥出海步伐又邁進(jìn)一步。據(jù)悉，億一生物也是國內(nèi)首個完全依靠自身團隊，完成全球I至III期臨床，并作為申報主體向美國FDA遞交BLA（生物制品許可申請）且獲得正式受理的中國生物制藥公司。

除了億一生物外，還有多家醫(yī)藥企業(yè)也瞄準(zhǔn)了美國臨床，如近日萬春生物普那布林CIN適應(yīng)癥也獲得FDA優(yōu)先審評；此前的君實生物也已向美國FDA滾動提交了特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(NPC)的BLA。隨著近年來中國生物醫(yī)藥的發(fā)展，國內(nèi)很多創(chuàng)新企業(yè)都在積極布局海外市場，從臨床申報開始以多種形式出海，如此前的百濟神州授權(quán)諾華PD-1部分海外市場權(quán)益，加科思在研產(chǎn)品授權(quán)艾伯維等。另據(jù)咨詢機構(gòu)ChinaBio統(tǒng)計，2020年中國藥企和海外藥企的跨境交易達(dá)到271起，相較2015年增長300%。

在億一生物首席執(zhí)行官劉巨波看來，中國生物醫(yī)藥企業(yè)出海是“水到渠成”，一方面是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)取得一定階段性發(fā)展，另一方面是藥企需要開拓更廣闊的市場。

有數(shù)據(jù)顯示，中國的處方藥市場2020年約1.2萬億元，而全球市場超過9000億美元（約5.85萬億元），中國處方藥在全球市場中的占比較低。另外，羅氏每年的處方藥銷售額超過3000億元人民幣，而A股的醫(yī)藥龍頭，年銷售為200多億元人民幣，不足羅氏的1/10，銷售規(guī)模的差值來自海外市場。

一位上市藥企董事長向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者指出，中國市場近年來創(chuàng)新藥數(shù)量在增多，但真正具有全球創(chuàng)新的并不多，很多都聚集在已有的賽道，目前國內(nèi)有70多個PD-1的臨床實驗，但以CD19為靶點的CAR-T細(xì)胞治療臨床實驗更是PD-1的兩倍。

在劉巨波看來，中國醫(yī)藥行業(yè)正在從仿制到創(chuàng)新階段變革，也包括fast follow（快速跟進(jìn)）如信達(dá)藥業(yè)，然后再到licence in（引進(jìn)），例如再鼎醫(yī)藥的成功，還有CDMO（藥物研發(fā)生產(chǎn)外包服務(wù)的一種）的成功，如藥明康德，但核心的仍然是需要企業(yè)自身有研發(fā)能力，最終才能可持續(xù)發(fā)展，觸達(dá)全球市場全球新，信達(dá)藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥也在做自主研發(fā)?！盁o論選擇先易后難，或者先難后易，多種模式，但最終自主創(chuàng)新研發(fā)成為殊途同歸的大方向。”

創(chuàng)新藥從不受待見到倍受追捧

2015年深化醫(yī)療改革以來，鼓勵創(chuàng)新成為改革重要方向，在業(yè)內(nèi)人士看來，創(chuàng)新藥迎來最好的時代。劉巨波分析稱，國家政策以及資本是主要驅(qū)動力。

近年出臺了多個促進(jìn)創(chuàng)新藥發(fā)展的政策，如加速創(chuàng)新藥審評審批；加入ICH，推進(jìn)臨床結(jié)果國際互認(rèn)；推出藥品上市許可持有人制度；醫(yī)保目錄談判和動態(tài)調(diào)整，加速創(chuàng)新藥上市后快速放量。

而在政策支持的大背景下，創(chuàng)新藥投資回報的吸引力增加，資本紛紛入局，創(chuàng)新藥license-in和license-out項目交易逐漸頻繁。

“中國醫(yī)藥行業(yè)這10年發(fā)生了巨大的變化，從創(chuàng)新藥不受待見到現(xiàn)在藥企一窩蜂做創(chuàng)新藥。并不僅僅是因為大家意識提高了，而是加上銷售環(huán)境、醫(yī)保環(huán)境和審批環(huán)境的綜合作用結(jié)果?！眲⒕薏ㄏ?1世紀(jì)經(jīng)濟報道記者分析稱，政策對中國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展影響巨大。

啟明創(chuàng)投投資合伙人唐艷旻作為中國最早一批做新藥注冊的人歷經(jīng)了中國新藥審批環(huán)境的整個發(fā)展過程，也見證了整個中國醫(yī)藥環(huán)境的變化。

“現(xiàn)在是中國創(chuàng)新藥發(fā)展的最黃金時間。從人才的數(shù)量上，到監(jiān)管部門的監(jiān)管水平和美國、歐洲的接近程度，尤其是審評時間上，原來創(chuàng)新藥拿一個臨床批件基本上平均三年時間，現(xiàn)在只需要三個月。在這些方面中國都有了非常長足的進(jìn)步，對整個中國創(chuàng)新藥的崛起奠定了一個非常好的基礎(chǔ)。”唐艷旻向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者指出。

西南證券研報分析指出，我國創(chuàng)新藥領(lǐng)域處于從仿創(chuàng)到全新的過渡階段，把握掘金機會。目前我國制藥行業(yè)正處于搶仿&國際創(chuàng)新藥快速跟進(jìn)（fast follow）時代。

唐艷旻解釋稱，fast follow即原研的藥有可能還沒有批，在研發(fā)中還有一些不確定性，但是這個靶點基本上有成藥可能性非常大，企業(yè)看到一些臨床效果，就開始快速跟進(jìn)。

實際上，在人類細(xì)胞當(dāng)中容易成藥的靶點只占了15%，這些靶點在過去上百年當(dāng)中做得差不多了，現(xiàn)在剩下的80%的靶點都是難成藥的靶點，越來越難做了。

為此，很多國內(nèi)做創(chuàng)新的企業(yè)選擇的fast follow，該策略也正在逐漸加速，國內(nèi)外研究的時間差更是進(jìn)一步收窄。跟進(jìn)時間點已從上市藥物悄然前移至III期、II期，甚至臨床前階段，競爭者的數(shù)量也從既往的幾家擴增到十幾家，甚至幾十家。

如以Claudin 18.2靶點來看，全球僅有Astellas Pharma處于III期，但是中國已出現(xiàn)接近20家本土藥企在研，包括美雅珂、天廣實、創(chuàng)勝等均已進(jìn)入I期。類似的狀況也出現(xiàn)在PD-L1/TGF-β、Trop 2-ADC賽道上。

這些中國制造的全新機制藥物，絕大多數(shù)并未進(jìn)入臨床，或是進(jìn)入臨床不久后即停滯不前，隨著時間推移逐漸邊緣化。偶有上市的，既未在臨床端得到廣泛認(rèn)可，也未在國內(nèi)外工業(yè)界同行處得到廣泛認(rèn)可。

激烈的競爭也讓一些藥企步伐暫緩，如百奧泰自今年開始，已相繼宣布停止三款A(yù)DC藥物臨床開發(fā)，據(jù)百奧泰公布的2020年年報，此三款藥物讓其損失研發(fā)投入費用3.4億元。

國外新藥快速引進(jìn)帶來壓力

此前，阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、國際業(yè)務(wù)及中國總裁王磊在接受21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者采訪時表示，賽道擁擠很正常，中國企業(yè)都是通過殘酷競爭，才成功走向世界的，這會成為企業(yè)的生命力，也許將來因此有中國的創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品能以合理的價格造福全世界。

如何活下來，這也是中國藥企在尋找的答案，近年來很多企業(yè)將目光放至全球市場。

實際上，中國企業(yè)的競爭對手已經(jīng)不僅僅是中國制藥企業(yè)，而是跟全球競爭。劉巨波解釋稱，原來中國和世界是分隔開的，所有的新藥在美國上市以后進(jìn)到中國要7~8年，但現(xiàn)在這個時間已經(jīng)基本上縮到1~2年，美國只要上市的藥，兩年就會進(jìn)到中國。這也給中國創(chuàng)新藥帶來了競爭壓力。

“中國市場和美國等國際市場需求差別已經(jīng)很小，若僅定位于中國市場，投入不會減少很多，但是收入會大幅降低，與定位全球市場的投入回報率相差巨大，尤其在創(chuàng)新藥領(lǐng)域；相反，如投入相同成本賣全球市場，能獲得高額利潤，且可將其投入到下階段的研發(fā)中，將形成良性循環(huán)，企業(yè)也會越來越強。光做中國最后會形成惡性循環(huán)?！眲⒕薏ㄏ?1世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示。

實際上，從市場規(guī)模統(tǒng)計看，全球有著比中國更廣闊的市場。IQVIA統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年中國國內(nèi)處方藥市場約1.2萬億元（含仿制藥）；另據(jù)Evaluate統(tǒng)計，2020年全球處方藥市場將達(dá)到9040億美元，約5.8萬億元，2026年將達(dá)到1.4萬億美元。

而國家宏觀發(fā)展大環(huán)境也決定著企業(yè)戰(zhàn)略。劉巨波表示，較早時期，純做創(chuàng)新藥的公司生存下來的很少，因為即使能做成功，原來的模式是新藥上市后招標(biāo)，前4年不能賣產(chǎn)品，上市三年后才能進(jìn)醫(yī)保，加起來需8年左右；反觀仿制藥，一年就可以進(jìn)醫(yī)保。

但在國家?guī)Я坎少彵尘跋?，現(xiàn)在仿制藥利潤也變得很薄，藥企只有做創(chuàng)新讓企業(yè)能持續(xù)發(fā)展，然后發(fā)現(xiàn)僅在中國做創(chuàng)新還不行，因為還面臨著美國等跨國藥企的競爭，所以中國企業(yè)也必須做國際市場。

在市場需求大的國家，藥企需借助合作伙伴增強銷售能力已經(jīng)成為一種常見的模式。劉巨波介紹說，億一生物的F-627也會在中國、美國、日本找合作伙伴。對于此款藥，劉巨波表示很有信心，因為在中國類似產(chǎn)品較少，而且第一市場很大，在較長時間內(nèi)不會進(jìn)集采。

據(jù)了解，F(xiàn)-627是億一生物憑借自身團隊獨立研發(fā)的全球首個第三代G-CSF（重組人粒細(xì)胞集落刺激因子-Fc融合蛋白）產(chǎn)品，用于治療化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）。

作為國內(nèi)首個在國外完成全球I至III期臨床試驗的新型生物藥物，根據(jù)此前披露的信息，F(xiàn)-627的全球發(fā)展計劃涵蓋10項臨床試驗，迄今為止已在包括美國、歐盟、澳大利亞和中國在內(nèi)的多個國家和地區(qū)，招募了1200多名患者。截至目前，F(xiàn)-627全球III期臨床試驗（NCT03252431和NCT02872103）已成功完成并達(dá)到了主要和次要終點，F(xiàn)-627也在試驗中展現(xiàn)出了顯著、持久的患者臨床獲益。作為一款新型結(jié)構(gòu)，提供獨特且天然長效的治療方案，有望替換當(dāng)前市場上的聚乙二醇化G-CSF療法。

自主研發(fā)是中國藥企必由之路

與此同時，劉巨波還強調(diào)，創(chuàng)新藥就一定要做真正的創(chuàng)新藥，而不是偽創(chuàng)新。

“如果仿制美國上市產(chǎn)品，稍作修改后拿到中國賣，其實這種模式對中國企業(yè)并不是好事，因為創(chuàng)造了一個假環(huán)境，中國的生物制藥企業(yè)創(chuàng)新能力永遠(yuǎn)得不到鍛煉。在生物制藥領(lǐng)域，我國藥企如不增強創(chuàng)新，將永遠(yuǎn)趕不上美國?！?/p>

在劉巨波看來，要實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，還需真正做到創(chuàng)新，無論是fast follow模式及l(fā)icence in模式，最終還是要真正自己做研發(fā)創(chuàng)新。

licence in是一種產(chǎn)品引進(jìn)模式，即引進(jìn)國外藥企的研究成果，能使引進(jìn)方不受限于現(xiàn)有研發(fā)能力。通過license-in的方式，產(chǎn)品能與國外先進(jìn)產(chǎn)品幾乎同步，第一時間進(jìn)入中國市場，建立先發(fā)優(yōu)勢。

但也有反對者認(rèn)為其是一種投機行為，不利于本土創(chuàng)新藥企的研發(fā)。隨著眾多藥企以越來越高的交易額進(jìn)入license-in賽道，能否賺回成本已經(jīng)成為問題。

而不久前l(fā)icense-in也成為焦點，在新規(guī)下科創(chuàng)板首現(xiàn)撤單高峰，其中就有一些純license-in項目公司，業(yè)內(nèi)分析這種模式是不容易通過科創(chuàng)板審核的。

唐艷旻認(rèn)為證監(jiān)會反感的是一些快速造富的案例，尤其是基金拿出一筆錢來找倆人，買倆產(chǎn)品，馬上攢一個公司，很快的從零變成幾百億的市值，這種是不利于實實在在的創(chuàng)新?！按蠹叶既ベ嵖戾X去了，而且它沒有可持續(xù)性?！?/p>

在唐艷旻看來，選擇何種模式，完全取決于核心團隊具備的核心能力?！皣?yán)格意義上說，license-in并不能稱是模式，而是企業(yè)個案。如再鼎醫(yī)藥選擇license-in，是因其核心靈魂人物杜瑩是BD出身，一直在大的外企做BD，有非常多的人脈網(wǎng)絡(luò)、資源等能夠有效推動相關(guān)進(jìn)展?！?/p>

在百濟神州高級副總裁王志偉博士看來，能夠做好license-in恰恰說明自身的研發(fā)實力也很強?！爸挥凶约旱难邪l(fā)能力強，才能看懂其他人的產(chǎn)品，后續(xù)做臨床、開發(fā)等?！?/p>

加科思董事長王印祥認(rèn)為，每個企業(yè)選擇的方式是與企業(yè)自身發(fā)展?fàn)顩r而定的，如加科思一個我們主要是做自主研發(fā)，依靠in-house的能力，用變構(gòu)抑制劑的辦法，主要是針對難成藥靶點的做自主的研發(fā)。

“億一生物的模式是先干最難的活，自己堅持做所有臨床階段。如一期賣出去，則新藥是否成功便與企業(yè)無關(guān)，因為錢已經(jīng)掙了。但企業(yè)無法通過這個藥了解在美國二期、三期如何做，如何上市，以及生產(chǎn)企業(yè)是否能通過我的藥能夠獲得美國FDA的GMP的審核等問題?！眲⒕薏ㄕf，億一生物選擇這種難度大的方式，但是可以讓企業(yè)更快地成長。

據(jù)介紹，此次遞交BLA獲受理代表著億一即將接受美國FDA對中國工廠的審查，有望成為第一家獲FDA的GMP認(rèn)證的中國生物制藥公司，后續(xù)的商業(yè)化進(jìn)程也在同步準(zhǔn)備中。

不過，在劉巨波看來，無論是哪種形式，先做易還是先做難，最終都要走上自主研發(fā)的道路，這也將是中國生物醫(yī)藥企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的道路，未來也將會有更多的全球新中國生物藥。（實習(xí)生魏笑對本文亦有貢獻(xiàn)）

（作者：朱萍 編輯：徐旭）